“‘실데나필(비아그라)’이 알츠하이머 발병 위험 줄인다”

최근 미국 클리블랜드 클리닉이 주도한 새로운 연구에서, 미국 식품의약국(FDA)이 발기부전 치료제(상품명 비아그라)와 폐고혈압 치료제(상품명 라바티오)로 승인한 실데나필(sildenafil)이 알츠하이머병 예방과 치료에 도움이 되는 유망한 약물 후보인 것으로 확인됐다.

클리블랜드 클리닉 유전자 의학 연구소 페이숑 쳉(Feixiong Cheng) 박사팀은 컴퓨터 분석 방법을 이용해 FDA가 승인한 약물들 가운데 알츠하이머병 치료 가능 약물을 선별 검증한 결과, 이 같은 사실을 확인해 ‘네이처 에이징’(Nature Aging) 6일 자에 발표했다.

연구팀은 700만 명 이상의 환자 데이터베이스에 대한 대규모 분석을 통해 실데나필이 알츠하이머병 발병을 69% 감소시켰다고 밝혔다. 이는 이 약물이 알츠하이머병 환자에게 실제로 얼마나 효능이 있는지를 임상 시험해볼 필요성이 있음을 가리킨다.

개발 더딘 신약보다 기존 약물 용도 변경 모색

쳉 박사는 “최근 연구에 따르면 아밀로이드와 타우 단백질 간의 상호작용이 각각의 단백질 자체에 의한 것보다 알츠하이머병을 일으키는데 더 큰 영향을 미치는 것으로 나타났다”며, “이에 따라 아밀로이드와 타우 단백질 내적표현형(endophenotypes)의 분자 네트워크 교차를 표적으로 하는 약물이 가장 큰 성공 가능성이 있을 것이라는 가정을 했다”고 밝혔다.

효과적인 새로운 치료법이 개발되지 않는다면, 2050년까지 미국에서만 1,380만 명의 환자가 이 병으로 고통을 받을 것으로 예상돼, 신속한 예방 및 치료 전략 개발이 요구되고 있다.

우리나라도 통계청 자료에 따르면 65세 이상 인구 10명 중 한 명이 치매를 앓고 있으며, 노인 인구가 증가함에 따라 환자 비율은 계속 늘어날 것으로 보인다.

그러나 전통적인 신약 발견 프로세스를 거쳐 효과적인 신약을 개발하려면 비용과 시간이 많이 든다. 따라서 기존 약물을 새로운 질병 치료제로 용도 변경(repurposing) 하는 것이 실용적인 하나의 대안이 될 수 있다.

미국 국립보건원(NIH) 산하 국립노화연구소(NIA) 중개 생물정보학 및 신약 개발 프로그램 책임자인 진 유안(Jean Yuan) 박사는 “이번 논문은 정밀 의학 연구에서 성장하는 영역의 한 사례로서, 빅데이터가 기존 약물과 알츠하이머병 같은 복잡한 질병 간의 점(dots)을 연결하는 열쇠임을 보여준다”고 말했다.

그는 이번 연구가, 알츠하이머병 임상시험에 활용할 좋은 후보군이 될 수 있는 기존 약물이나 사용 가능한 안전한 화합물 발견을 지원하는 NIA의 많은 노력 중 하나라고 덧붙였다.

아밀로이드와 타우 모두를 표적으로 삼아

쳉 박사팀은 알츠하이머병 같은 신경퇴행성 질환의 아형(내적표현형)을 이해하면, 공통적인 기저 메커니즘을 알 수 있고 약물 용도 변경을 위한 실행 가능한 표적을 발견하는 데 도움이 된다는 사실을 확인했다.

뇌에 베타 아밀로이드와 타우 단백질이 축적되면 아밀로이드 플라크와 타우 신경섬유 얽힘(neurofibrillary tangles)이 발생한다. 이는 알츠하이머 관련 뇌 변화의 두 가지 특징이다. 뇌에서 이런 단백질의 양과 위치는 내적표현형을 정의하는 데 도움이 될 수 있다.

그러나 지난 십 년 동안 수많은 임상시험이 실시됐는데도 불구하고 FDA 승인을 얻은 항아밀로이드제나 항타우 소분자 알츠하이머 치료제는 아직 나오지 않았다.

연구팀은 대규모 유전자 매핑 네트워크를 사용해, 유전 및 기타 생물학적 데이터를 통합하고 1600개 이상의 FDA 승인 약물 가운데 어떤 것이 알츠하이머병에 효과적인지를 확인했다.

이들은 아밀로이드와 타우 가운데 하나만 표적으로 삼는 약물보다 두 단백질을 모두 표적으로 삼아 더 높은 점수를 얻은 약물들을 찾아냈다. 쳉 박사는 “전임상 모델에서 인지력과 기억력을 현저하게 향상시키는 것으로 나타난 실데나필이 가장 좋은 약물 후보로 제시됐다”고 밝혔다.

실데나필 사용자가 비사용자보다 발병 확률 69% 낮아

연구팀은 미국인 700만 명 이상의 대규모 의료비 청구 데이터를 활용해 실데나필 사용자와 비사용자를 비교함으로써 실데나필과 알츠하이머 발병 사이의 관계를 조사했다.

이 분석에는 알츠하이머병을 대상으로 임상시험 중이거나(로자르탄 혹은 메트포르민) 아직 관련성이 보고되지 않은 비교 약물(딜티아젬 혹은 글리메피라이드)을 사용하는 환자들도 포함됐다.

연구팀은 6년 간의 추적 관찰 결과, 실데나필 사용자가 실데나필을 사용하지 않은 사람들보다 알츠하이머 발병 확률이 69% 낮다는 사실을 발견했다. 실데나필은 알츠하이머 발병 위험이 로자르탄보다 55%, 메트포르민에 비해 63%, 딜티아젬 대비 65%, 글리메피라이드 대비 64% 낮은 것으로 나타났다.

쳉 박사는 “이번 연구에서는 특히 실데나필 사용이 알츠하이머병과 관련된 동반 질환인 관상동맥질환과 고혈압 및 2형 당뇨병을 가진 사람이나 그렇지 않은 사람 모두에게서 알츠하이머병 발병을 감소시킨다는 사실을 발견했다”고 덧붙였다.

줄기세포로 알츠하이머 뇌세포 모델 개발해 실험

연구팀은 알츠하이머병에 대한 실데나필의 효과를 더 조사하기 위해, 줄기세포를 사용해 알츠하이머 환자에게서 유래한 뇌세포 모델을 개발했다.

이 모델에서 그들은 실데나필이 뇌세포 성장을 증진하고, 신경섬유 얽힘을 유발하는 타우 단백질의 과인산화(hyperphosphorylation)를 감소시킨다는 사실을 발견했다. 이는 실데나필이 알츠하이머 관련 뇌 변화에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 생물학적 통찰력을 제시하는 것이다.

쳉 박사는 “이번 연구 결과는 실데나필 사용과 알츠하이머병 발병 감소 사이의 관련성만을 정립한 것이기 때문에, 인과성을 테스트하고 알츠하이머병 환자에 대한 실데나필의 임상적 이점을 확인하기 위해 현재 기계적인 임상시험과 함께 무작위 임상 2상 시험을 계획하고 있다”고 밝혔다.

그는 “우리 접근법이 파킨슨병이나 근위축성 측색 경화증(루게릭 병)을 포함한 다른 신경퇴행성 질환의 약물 개발 과정을 가속화하기 위해 이 질병들에도 적용될 것으로 예상된다”고 말했다.